缺铁性贫血是铁缺乏造成人体内贮存铁的耗竭，血红蛋白的合成减少，进而影响红细胞生成所引起的贫血。在儿童及孕妇等主要贫血人群中，缺铁性贫血发病率高于50%。如何防治缺铁性贫血已成为全球重要的公共健康问题之一。随着全球药物制剂技术的创新发展，铁剂相较第一代有了很大进步。该文就缺铁性贫血的药物治疗进展做一综述，较全面讨论每一代口服铁剂和静脉铁剂在分子结构、输注方式、药代动力学、适应证和不良反应等方面的特点，以期为临床用药选择提供参考。
贫血即人体血液中红细胞不足，不能满足基本生理功能需求而产生的一类临床症候群。铁缺乏症(iron deficiency，ID) 和缺铁性贫血(iron defi-ciency anemia，IDA) 是广泛影响世界各国人群的重要健康问题，也是发达国家唯一常见的营养缺乏症。在儿童及孕妇等主要贫血人群中，IDA发病率高于50%[1]。本文就IDA相关疾病、铁剂的发展历程及最新临床用药进展等方面做一综述，以期为临床用药提供参考。
铁是生命体不可缺少的必需元素，在人体中参与氧的转运和利用。一般人体含铁量为4~6g，其中70%的铁是以血红蛋白(hemoglobin，Hb) 和肌红蛋白(myoglobin，Mb) 的形式作为氧的运输载体贮存于血液和肌肉组织中，其余约30%的铁则与各种蛋白质和酶结合，分布于肝脏、骨髓和脾脏等器官组织中。人体内的铁具有功能铁、储存铁和转运铁3种存在形式。功能铁占体内铁含量的60%~70%，参与红细胞中Hb的合成，小部分铁以Mb的形式存在或构成含铁酶。存储铁占人体铁含量的20%~30%，存在于肝细胞和脾脏的网状内皮系统巨噬细胞中，以铁蛋白和含铁血黄素形式存在，生育年龄的女性几乎都缺乏贮存铁。转运铁以与转铁蛋白结合的形式存在，含量为3mg左右，铁转运过程中可达10倍的幅度变化。铁调素(hepcidin) 是一种肝脏合成并分泌的肽类激素，对铁的平衡起到负性调节作用，当机体铁含量增多或处于感染、损伤和炎症情况下，会引发铁调素基因表达增加，肝脏分泌调素增多，减少了储备铁向血浆的转运。相反情况下，当机体缺乏铁或对铁需求增加时，铁调素的合成减少，机体对铁吸收及向血液释放铁增加，从而维持铁的供应平衡[2]。
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ID/IDA的临床症状表现为肢体疲劳、活动力下降、失眠、脱发、皮肤干燥、匙状甲、口角炎等，并且会对不同人群产生诸多不利影响。对老年人，可导致心绞痛发作，心力衰竭，认知功能障碍，使相关风险增加近1倍，心血管疾病风险增加41%、死亡风险增加65%[7-8]。对妇幼人群，导致围术期死亡率增加近2倍，妊娠早产及产后抑郁风险增加70%~364%，对婴幼儿大脑发育产生不可逆影响[9-10]。另外，缺铁还与不安腿综合征等疾病相关。
IDA的发生与多种因素和疾病相关，病因治疗对纠正贫血效果、速度及防止复发均具有重要意义。引起ID/IDA的病因包括生理性及病理性两个方面。生理性缺铁是由于铁需求增加(如婴幼儿、妊娠期妇女等) 及铁摄入不足(如营养不良等) 导致的；病理性因素包括铁吸收减少(如胃肠道病理状态等) 和慢性失血(如慢性出血性疾病等) 。在人体感染和慢性炎症等状态下，铁调素升高，巨噬细胞内的铁无法释放，这种情况下，即使贮存铁充足苹果手机修改国外id，红细胞可利用的铁也不够，从而引起ID/IDA，也称功能性缺铁。功能性缺铁要考虑与之并发的病理生理机制，如促红细胞生成素(erythropoi-etin，EPO) 缺乏或红系造血被炎性细胞因子抑制，在EPO刺激红系造血同时补充铁剂，可使红细胞生成增加。
补铁治疗即通过补充足够量的铁以供给机体合成Hb，使机体贮存铁含量恢复至正常水平。口服铁剂因其给药方便、相对安全经济，是IDA患者的首要选择。原则上缺铁性贫血患者都可以尝试应用，但相较于静脉铁剂，口服补铁经肠道吸收利用率低，在患者炎症状态下疗效差，且胃肠道不良反应明显，起效慢、治疗周期长，患者依从性较差。表1中列举了不同口服铁剂的主要特征(参考各药品说明书) ，目前口服补铁制剂已发展至第三代。
当口服铁剂效果不佳或无法耐受，以及需要快速补充铁等情况下，可以选择静脉铁剂。尤其在CHF、CKD、IBD、围手术期以及妇产科缺铁性贫血患者的治疗中，使用静脉铁制剂补铁已作为临床一线]。静脉补铁方式起效快、吸收度高，可有效提高Hb水平，降低输血率，且无胃肠道刺激反应，但可能发生罕见但严重的过敏反应。表2中列举了不同静脉铁剂的主要特征(参考各药品说明书) ，全球范围已上市了第三代静脉补铁制剂。
当患者处于急性或严重IDA时，可采用输血治疗补铁，如Hb浓度60g·L -1 ，孕妇Hb浓度70g·L -1 ，产妇分娩时有明显失血，心功能不全Hb80 g·L -1 等人群，可采取输血治疗，以快速补铁，保证身体机能正常运行。但同时要考虑可能出现的输血反应和潜在的病毒感染等风险。
以硫酸亚铁为代表的第一代口服铁剂，为无机铁，含铁量较高，价格便宜，是普遍使用的口服铁剂。但其性质不稳定，以离子形式吸收，易受其他成分的干扰，生物利用度差，胃肠道刺激性显著，且存在很大的铁锈味。可以与维生素C同服，作为还原剂促进铁转化为二价铁，有利于铁的吸收。游离二价铁(Fe 2+ ) 具有氧化应激作用，刺激消化道，产生恶心、呕吐、胃灼热、腹部不适等不良反应[12]。硫酸亚铁缓释片可在胃肠道内缓慢定量释放硫酸亚铁，减少了游离铁对胃肠道不良反应，减少每日服药频次相较硫酸亚铁片是更为理想的补铁剂。
乳酸亚铁为有机酸盐类第二代口服铁剂的代表，同类药品还包括柠檬酸亚铁、琥珀酸亚铁和富马酸亚铁。共同特点是以离子形式吸收，易受到其他成分的干扰，游离的Fe 2+ 导致内源性自由基的产生，损伤细胞膜。富马酸亚铁含铁量较高(33%) ，较难被氧化成三价铁，不易出现胃肠反应，适用于大多数IDA，但忌用于溃疡性结肠炎和肠炎等患者。琥珀酸亚铁中铁元素含量高(35%) ，接近硫酸亚铁中的2倍，琥珀酸还能提高亚铁离子吸收率，减轻对胃肠道的刺激，不良反应少而轻，也是一种比较理想的口服铁剂。
以螯合铁结构为代表的大分子复合物补铁剂为第三代口服铁剂，代表药物有多糖铁复合物、富铁酵母和多肽铁复合物等。与前两代相比，不良反应更小，吸收效果更好。
多糖铁复合物(polysaccharide-iron complex，PIC) 是由高价铁和低相对分子质量多糖的复合物分子形式存在，接近于铁在生物体内自然存在形式，含铁量高达46%。PIC分子以“铁氧体”形式存在，以完整分子形式被胃肠道吸收，不含游离铁离子，很容易被小黏膜细胞吸收，不会出现因游离铁离子所导致的消化道腐蚀等不良反应，因此特别适合消化道溃疡伴ID的患者使用。核素标记示踪试验证明了人体对PIC吸收率不低于硫酸亚铁，且对铁的吸收率不受胃酸和食物成分等因素的影响。此外。PIC含铁量高，每日仅需服用一次，提高了患者依从性。PIC因其较高的安全性和铁含量尤其适用于孕产妇患者人群[13]。
麦芽酚铁(ferric-meltol) ，是由英国Shield Therapeutics公司研发的新型口服补铁剂，于2016年和2019年先后经欧洲药品管理局(EMA) 和美国食品药品监督管理局(FDA) 批准上市，用于成人铁缺乏症的治疗。麦芽酚铁由1个Fe 3+ 和3个麦芽酚络合而成，在小肠中处于可溶性状态，穿过细胞膜时分离，将铁元素转移至转铁蛋白，实现铁在肠壁的运输，仅仅发生较轻微的胃肠道副反应，铁元素转移率高于其他同类络合物药物。另外，麦芽酚铁在体内的生物利用度高于Fe 2+ ，可作为对亚铁盐补铁剂不耐受IDA患者的替代疗法。麦芽酚铁推荐剂量为每次30mg，每日2次，疗程取决于缺铁程度，一般需要12周治疗时间。在一项AEGIS-H2H的Ⅲ期临床试验中，对麦芽酚铁和静脉补铁剂羧基麦芽糖铁(ferric car-boxymaltose，FCM) 的有效性差异进行评估，评价指标以Hb正常及升高20 g·L-1 为有效，结果显示麦芽酚铁在12周时达到了非劣性标准[14]。对于盐基口服铁不耐受或拒绝静脉输注疗法的患者，麦芽酚铁提供了一种可行的替代疗法，有望改变目前治疗IDA的模式。2021年，麦芽酚铁胶囊在中国已完成Ⅰ期临床试验。
中医中“萎黄”“虚劳”“心悸”“血虚”等病证可与现代医学概念IDA的临床症状相对应，本病属“虚”证范畴，病机主要涉及脾、胃、气、血，治则遵循“虚则补之”，施治以健脾和胃、双补气血为主要功效的药物。轻中度贫血可采取单纯的中药治疗，重度和极重度贫血可在输血治疗基础上加用中药辅助治疗。中医药治疗IDA的优势主要是不良反应少，能在补铁基础上，有效提高铁的吸收和利用。中成药在IDA预防、治疗和康复全进程中具有优势。常见的治疗IDA的中成药主要特征如表3所示(参考各药品说明书) [15]。
1932年，氢氧化铁上市，为首个用于静脉补铁治疗的铁剂，随后糖化铁在1947年问世，由于上述两种铁剂进入人体后会发生快速解离，产生氧自由基，引发氧化应激反应，造成组织损伤，出现心血管不良事件，输液反应发生风险，甚至出现严重的毒性反应。
高分子右旋糖酐铁(high molecular weight iron dextran怎么建苹果国外id，HMWID) 于1954年在美国上市，其具有碳水化合物包衣包裹铁芯结构，可起到减缓铁释放的作用，然而该类药品仍存在游离铁释放过多的风险，引发呼吸困难、晕厥、低血压、紫癜等过敏反应甚至危及生命，主要是由于抗葡聚糖抗体所造成，已经逐渐退出市场。
蔗糖铁(iron sucrose，IS) 于1950年在瑞士上市，商品名Venofer。蔗糖铁注射液是目前国内外临床使用静脉补铁的主要铁剂之一，适用于口服铁剂吸收效果不佳或耐受性不好而需要静脉给予铁剂治疗的患者[16]。IS结构为多核氢氧化铁(Ⅲ) ，外部被蔗糖分子包围而形成稳定结构复合物，该结构可避免肾排泄，在适当时机铁才会被释放。根据Hb水平，蔗糖铁常用剂量为每次100~200mg，每周用药2~3次。对于CKD、IBD患者，化疗诱发的贫血或围产期出血等缺铁相关疾病，使用IS可减轻缺铁症状。对于缺铁性血透肾性贫血患者，使用IS对患者Hb上升效果比口服补铁更好，且安全性高。
葡萄糖酸钠铁(ferrous gluconate，FG) 于1959年在德国和意大利上市，商品名为Ferrlecit，适合正在接受EPO疗法的血液透析患者治疗IDA。FG的特殊结构为氧化铁水合物与蔗糖分子键合后与葡萄糖分子2∶1螯合。FG给药方式可选择静脉滴注或推注给药，推荐剂量为62.5mg，最大剂量125mg，1h滴注或10min推注。
FG和IS分子稳定性不佳，具有相似的安全性。所释放出的游离铁会发生氧化应激反应，可在给药1~2 d后出现血清铁蛋白上升现象，使用FG应避免剂量过高引起急性铁中毒等严重不良反应。但对于血液透析患者，FG比IS具有较小感染风险[17]。FG和IS的物理特性导致在使用时单次补铁量低、输注耗时长，单次剂量过大引发过敏反应，因此受到剂量限制和存在一定安全性问题。
在输注方式上，LMWID可选择分多次给药，每次2mL(相当于100mg元素铁) ，或者按照总剂量注射法(total dose infusion，TDI) 一次性给药，用时4~6h。LMWID是目前可以采用TDI输注的最便宜的静脉铁剂，可减少患者输注次数及往返次数，降低医疗成本[18]。LMWID的TDI给药方案广泛运用于妊娠、产后、严重子宫出血、慢性肾脏病、炎性肠病、胃旁路术等IDA患者。
在安全性方面，LMWID在首次使用时，先给予几毫升缓慢滴注，若无不良反应发生，再输注完整剂量。Dossabhoy等[19]研究显示，在治疗CKD患者贫血的研究中，LMWID比HMWID具有更高安全性。
2007年，羧基麦芽糖铁(ferric carboxymaltose，FCM) 在英国上市，商品名Ferinject，2013年获得美国FDA批准，商品名In-juectafer，已被60余个国家获批上市使用，目前尚未进入中国。第三代静脉注射铁剂，适用于口服补铁无效或不耐受，需要快速补铁的非透析依赖的慢性肾病CKD成人患者。
FCM有较理想的安全性和有效性数据。在非透析依赖型CKD患者中，FCM疗效优于口服铁剂，不良反应发生率远低于口服铁剂，不会发生右旋糖酐葡聚糖抗体反应，过敏反应小。引起的主要不良反应是血磷水平的短暂降低，但会自动恢复[20]。
FCM是首个允许快速大剂量给药的新型静脉铁剂，可不加稀释以单剂100mg·min -1 的速率静脉推注；或以0.9%NaCl稀释后静脉灌注，单次最大剂量可达1000mg，输注时间仅为15min，给药间隔可达1周，具有单次给药剂量大、起效快、依从性较好、不良反应小等优点。
纳米氧化铁是2009年由FDA批准上市的新型静脉补铁剂，商品名为Feru-moxytol，用于成人CKD患者的缺铁性贫血。Feru-moxytol为超顺磁性氧化铁纳米胶体的注射剂，单次最大剂量为510 mg，17 s可完成注射，是目前最快的静脉注射铁剂，该药的上市在给药速度和剂量方面给予了患者更多的选择，但应注意在给药后需留观30 min以监测不良反应[21]。此外，纳米氧化铁有可能导致严重过敏反应，FDA于2015年3月黑框警告有静脉铁剂过敏史患者不要使用该药品。
2009年，异麦芽糖酐铁在欧洲上市，2021年1月进入中国，商品名Monofer，是首个也是目前唯一在中国上市的第三代静脉铁剂，用于治疗口服铁剂无效、无法口服补铁或临床上需要快速补铁的缺铁患者。
异麦芽糖酐铁为Fe 3+ 和异麦芽糖酐形成的铁葡聚糖复合物苹果国外id必备软件，为铁矩阵式结构，线性麦芽糖与铁结合紧密，释放铁均匀缓慢，游离铁量极低，与分支多糖结构相比不易发生过敏反应。异麦芽糖酐铁静脉输注单次最大剂量为20 mg·kg -1 ，每周总剂量不超过20 mg·kg -1 ，单次快速推注最大剂量500 mg，每周输注不超过3次，按照250 mg·min -1 速率输注。静脉滴注剂量达到1000mg，给药时间必须大于15min，若超过1000mg，必须大于30min。一项缺铁性贫血多中心随机对照试验研究显示，给予单剂量1000mg异麦芽糖酐铁组相比于给予5次200mg的IS组，具有更高的Hb苹果手机修改国外id苹果国外id必备软件、铁蛋白和转铁蛋白饱和度[22]。
安全性方面，一项纳入21项前瞻性临床研究共8000多名患者的Meta分析结果显示，异麦芽糖酐铁、FCM和IS发生严重输液反应的发生风险分别为0.59%(n=3922) 、1.48%(n=1892) 和1.18%(n=2785) ，异麦芽糖酐铁相较于FCM和IS，发生严重或严重过敏反应的风险较低[23]。
反义寡核苷酸NOXH94(Lexaptepid Pegol) ，是NOXXON Pharma AG公司正在研发的一种铁调素抑制剂，其通过与Hamp基因mRNA结合，下调铁调素，从而升高血清铁浓度。一项在血液系统恶性肿瘤所致贫血患者中进行的Ⅱ期临床试验显示，NOX-H94表现出较强增加血清铁浓度和转铁蛋白饱和度的能力，并呈剂量依赖性，试验结果能使12例患者中的5例患者(43%) Hb升高(≥1 g·dL -1 ) [25]。
骨形态发生蛋白BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP9可诱导Hamp基因表达上调铁调素，且BMP6的作用占主导。乙二醇裂解肝素(包括RO-82、RO-68、NAcRO-00等) 能与BMP结合并使其封闭从而抑制Hamp基因的表达。一些中药如鸡血藤也对IDA患者表现出较强的抑制Hamp基因表达的作用[26]。
IL-6与肝细胞膜IL-6受体结合，导致STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3进入细胞核，作用于Hamp基因启动因子的IL-6反应区，从而促使Hamp基因表达，升高铁调素。IL-6受体抑制剂则可以降低Hamp表达，下调铁调素。托珠单抗是一种IL-6单克隆抗体(IL-6受体抑制剂) ，有报道显示，在托珠单抗治疗活动性类风湿关节炎合并贫血患者中，通过比较治疗前后患者血红蛋白(HGB) 及红细胞比容(HCT) 变化，显示托珠单抗能有效改善患者贫血状态，这与其拮抗白细胞介素-6受体有关[27]。
随着全球药物制剂技术的创新发展，口服铁剂和静脉铁剂都相较第一代有了很大进步。稳定复合物分子结构、减少游离铁释放、降低过敏反应发生率、提高单次补铁量、减少输注次数、提高安全性、实现快速补铁等目标是铁剂药物发展的方向。
口服补铁是ID/IDA患者的首要选择，但由于硫酸亚铁等口服铁剂对胃肠道的不良反应，影响了铁剂的吸收率和耐受性。第三代口服铁剂多糖铁复合物在消化道中以完整分子形式被吸收，不会出现因游离铁离子所导致的消化道腐蚀等不良反应，而且含铁量高，服用次数少，已成为口服铁剂中高安全性的代表药物，尤其适合孕产妇IDA的治疗。后期诞生的新型口服药麦芽酚铁，可以替代不能忍受盐基口服铁疗法或希望避免静脉输注疗法的患者。静脉铁剂适用于口服剂型不耐受或吸收效果不佳的情况，药物不经过胃肠道吸收，可避免口服铁剂的胃肠道不良反应。多项Meta分析也显示静脉制剂毒性低于口服铁剂。从输注时间和频次方面考虑苹果手机修改国外id，低分子右旋糖酐小剂量分次使用，剂量100~200mg时输注时间为30min，选择TDI方式时输注时间为4~6h；蔗糖铁只能小剂量分次使用，剂量100 mg时输注时间为15min，剂量200mg时输注时间为30 min；异麦芽糖酐铁单次给药可达1000mg，输注时间30min。采用TDI给药的低分子右旋糖酐铁和异麦芽糖酐铁可安全有效地帮助患者更快地提升Hb、血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度水平，对于口服铁剂不耐受或需要快速补铁患者更具优势。随着第三代静脉铁剂异麦芽糖酐铁的上市，我国静脉补铁治疗将迎来新的选择。此外，随着多类铁调素调节制剂的研发及问世，相关信号通路的调节制剂有望成为治疗铁代谢异常的有效药物。
