在正常人体内具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用，参与包括癌症、视网膜病变等在内的血管生成依赖性疾病的发生。
VEGF有五个成员:VEGF-A～D以及胎盘生长因子(PlGF)；VEGF受体包括：VEGF-R1～R3。其中，VEGF-A是VEGF通路中的主要信号因子，可与VEGF-R2结合，并激活血管再生的下游通路。VEGF与眼内异常新生血管形成有关，增加血管渗透性从而导致视网膜水肿。VEGF过度表达的眼底血管会进一步生长而导致病变。最常见的新生血管性眼病主要有湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）等。
抗VEGF单抗可与VEGF-A特异性结合，竞争性抑制VEGF-R2，有效抑制血管生成并促进已有新生血管消退，从而减缓眼底新生血管的进展，已成为治疗眼底血管疾病的主要手段。
国内已批准雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普这3款VEGF抑制剂眼科生物药用于治疗眼底病，且均已进入2019年国家医保目录乙类。雷珠单抗是抗VEGF单抗（贝伐珠单抗Avastin）相同亲本鼠单抗的Fab片段，而康柏西普和阿柏西普均为VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因工程重组的融合蛋白，作为诱饵受体而起阻断作用。几种不同抗VEGF抑制剂的结构模式图见图1。
根据Cortellis数据库和药物临床试验登记和信息公示平台的数据，截至2020年11月22日，全球已上市和进入临床研究阶段的用于治疗糖尿病性黄斑水肿和黄斑变性的抗VEGF单克隆抗体有41个；其中美国市场有16个，已上市的有3个，进入临床Ⅲ期的有11个，临床II期的有2个；中国市场有19个，已上市的有4个，在注册的有1个，进入临床III期的有2个，临床II期的有4个，临床I期的有8个。
由于人口老龄化、糖尿病发病率增加等因素，国内眼底主要疾病患者人数增长最快的是wAMD和DME。中国wAMD患者2018年约350万人，2023年预计约410万人，年复合年增长率3.0%；中国DME患者2018年约650万人，2023年预计约750万人，年复合年增长率2.8%。2019年中国眼底疾病治疗用雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普的销售总额已达约20亿元，预计2023年将达到100亿元。一、雷珠单抗与Beovu单链抗体
雷珠单抗与贝伐珠单抗的作用机制相同。前者结构上去掉Fc片段仅保留抗体的Fab片段，所以具有一些优点：分子量更小，组织穿透性更好；消除ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC（补体依赖的细胞毒性作用）对安全性的潜在影响。
Beovu（贝奥武或博武）是应用制备单链抗体片段（scfv）序列优化的平台技术开发的人源化scfv，相对分子量仅26 kDa（雷珠单抗为48 kDa），与雷珠单抗一样可靶向VEGF-A的所有亚型，并具有很高的亲和力。单链抗体片段因其体积小、组织渗透性增强、系统循环的快速清除、药物递送特性等而在药物开发中受到高度关注。
雷珠单抗（商品名诺适得，Lucentis；10mg/ml，0.2ml）由罗氏和诺华合作开发（大肠杆菌系统表达），罗氏拥有在美国的商业化权力，诺华则拥有美国以外国家和地区的独家权力。2006年获FDA批准上市，是全球首批上市的眼科单抗产品。目前在全球已相继获批wAMD、RVO、DME、DR、mCNV（近视性脉络膜新生血管）、ROP（早产儿视网膜病变）等多个适应症，推荐剂量为每次0.5mg（相当于0.05ml的注射量），每月一次给药。2011年雷珠单抗获NMPA批准上市，并于2017年将首个适应症wAMD纳入医保，2019年DME、RVO、mCNV等适应症均纳入国家医保乙类目录。目前在中国获批4个适应症。凭借其先发优势，雷珠单抗在国内销量一路攀升。2019年雷珠单抗国内实现销售额11.6亿元（医保价格约4000元/支）。
2015年雷珠单抗全球销售达到峰值，突破40亿美元；但近年来销售额下降，2018年雷珠单抗全球销售额接近35亿元；而2020年实现销售额33.77亿美元，同比下滑13.67%。其中，美国市场下滑16%，美国以外市场下滑7%。根据罗氏的财报，雷珠单抗2020年下滑的主要原因在于新冠疫情的冲击，部分患者延迟或取消治疗。
值得关注的是，诺华开发的新一代眼科药物Beovu（活性成分brolucizumab布洛赛珠单抗）在美国于2019年10月获批治疗wAMD，并于2020年2月获欧盟委员会批准。2020年1月获得瑞士和澳大利亚医疗机构的批准，也接受了加拿大、日本和巴西监管机构的审查，已在全球40多个国家批准上市。2021年4月13日，Beovu在海南自贸港博鳌乐城国际医疗旅游先行区完成全国首针注射（享受“先行先试”政策），与国际同步应用。
现有眼科治疗产品每12周一次给药方案的疗效不尽理想。Beovu是首个在治疗的第一年就能提供较少给药频率同时维持治疗有效的药物。在wAMD患者中开展随机、双盲、多中心的全球性头对头临床研究，评估Beovu相对于阿柏西普的疗效和安全性2017分享美国苹果id。结果显示，在治疗第一年（第48周），Beovu（6mg）在改善视力方面疗效和安全性与阿柏西普（2mg）相当。
Beovu将打破原来的wAMD用药市场格局。据Evaluate Pharma预测，2024年Beovu全球销售额有望达到13.2亿美元。然而，2020年2月，美国视网膜专家协会（ASRS）发布的一份报告对Beovu的前景蒙上了一层阴影。报告指出，需要密切关注血管炎和其他可能导致视力丧失的并发症的病例报道，并认为这是Beovu治疗的潜在副作用。不良事件有可能严重削弱Beovu的市场渗透。2020年6月，Beovu在美国的产品标签更新，新增了有关视网膜血管炎和视网膜血管阻塞的额外安全信息。Beovu活性成分的美国专利将于2029年6月到期。
康柏西普（商品名朗沐，活性成分Conbercept）由成都康弘药业投资10多亿元经费自主研发怎么注册一个美国苹果id，是一款利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统生产的VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段重组融合蛋白。康柏西普能有效地与血管及组织中的VEGF结合，阻断由VEGF介导的促进新生血管出芽和生长的信号传递。康柏西普眼用注射液（10mg/ml, 0.2ml)于2013年11月27日获得NMPA批准在国内用于治疗wAMD，后来相继获批用于治疗mCNV、DME引起的视力损害；初始3个月，每个月玻璃体腔内给药0.5 mg/眼/次，之后每3个月玻璃体腔内给药1次。这也是我国首个获得WHO国际通用名的生物I类新药。2020年6月，康柏西普眼用注射液获得了蒙古国市场的准入资格，成为中国首个成功“出海”的I类生物新药。
康柏西普初上市价格为6800元/支美国id苹果账号干什么用。2017年，康柏西普降价17%纳入医保（5550元/支），适应症为wAMD；2019年，再次降价25%（4160元/支），续约医保。其医保支付范围又新增了DME和mCNV两个适应症，将医保覆盖的潜在病人群体从300万人增加到700万人。然而这一医保降价遇上疫情冲击，康柏西普国内销售额受到一定影响。康柏西普2020年前3个季度销售额为7.65亿元，2020年康柏西普样本医院销售额下滑6.87%。
与雷珠单抗、阿柏西普相比，康柏西普定价较低，且年注射次数较少，性价比更高，在国内市场中消费额迅速攀升，市场份额占比不断提高。2014-2019年，我国康柏西普市场规模年均复合增长率超过70%，2019年市场规模近12亿元，呈现爆发式增长态势，市场份额占比达46%，略低于雷珠单抗的48%。康柏西普在中国上市以来，总计已超过150万支眼的临床使用经验，覆盖约13700名患者，上市以来累计销售额超过40亿元。由此来看，国产VEGF单抗药物具有一定的竞争优势。
2021年6月4日，康弘药业发布公告，康柏西普眼用注射液的新适应证——早产儿视网膜病变（ROP）的临床试验申请获得NMPA批准。这也是我国首个获批ROP适应证临床试验的抗VEGF药物。
2018年5月康弘药业启动了康柏西普全球多中心III期临床试验（PANDA）。但是，2021年4月9日，康弘药业发布《关于停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验的公告》，表示综合考虑全球公共卫生事件尚在蔓延的复杂国际局势和不确定的外部环境等诸多风险，决定停止全球PANDA试验。
阿柏西普是通过重组DNA技术由CHO细胞生产的融合蛋白，主要用于眼科疾病（商品名：艾力雅Eylea）和肿瘤（商品名：Zaltrap）两个大方向，由再生元和拜耳联合开发。2011年艾力雅获FDA批准上市；推荐剂量为头3个月玻璃体内注射每月2 mg (0.05 mL)，然后每2个月注射1次2 mg。阿柏西普与康柏西普结构类似，是完全人源的人免疫球蛋白Fc片段融合蛋白。
值得一提的是，拜耳和再生元于2020年2月开展了多中心、随机、双盲试验评估DME和wAMD患者使用阿柏西普更高剂量（8mg剂量）间隔12周的方案疗效及其安全性。
与雷珠单抗相比，阿柏西普具有三大优势，一是完全人源的融合蛋白，可同时阻断VEGF-A、VEGF-B以及PGF，作用靶点更广；二是可有效结合VEGF二聚体，亲和力更高；三是作用时间更长，具有更持久的疗效，注射间隔时间延长。因此，阿柏西普上市后，迅速抢夺雷珠单抗的市场，份额不断提升。在上市后迅速超越雷珠，成为AMD领域最火爆的药物。艾力雅已在全球100多个国家有五个适应症获准上市。2015年，阿柏西普全球销售额首度超越雷珠单抗，随后二者差距逐渐拉开，2020年，阿柏西普全球销售额达79.1亿美元，位列全球畅销药第8位。
2018年，艾力雅（40mg/ml，0.1ml）获NMPA批准在中国上市，先后获批DME和wAMD等适应症。2019年，阿柏西普纳入医保，价格下降至4100元/支。由于上市时间较晚，阿柏西普国内市场份额较低，远远低于雷珠单抗和康柏西普。
艾力雅上市打破了雷珠单抗在新生血管相关眼科疾病的垄断地位，除了在 AMD 上表现出基本一致的有效性外，更是在DME上头对头与雷珠单抗对比体现出显著有效的临床优势，加上注射频率更低、在雷珠单抗耐药后仍有效，使得艾力雅已经明显超越雷珠单抗成为AMD领域的霸主。阿柏西普用于眼科和抗癌药的销售总额有望冲击100亿美元。
然而艾力雅仍然有一定局限性。首先还是长期有效性问题，虽然较雷珠单抗有效性更持久，但临床证据显示，二者在两年比一年的有效性更趋一致；其次注射频率低未必适合所有患者，部分患者仍需每月注射；还有价格问题，当雷珠单抗的生物类似药以及贝伐珠单抗（进口1500元/支，国产1200元/支）的超说明书用药（off-label）开始冲击AMD 市场时，艾力雅的高定价可能被迫调整；还有抗VEGF抑制剂共性的视网膜萎缩风险，已经有明确的临床证据。
随着生物类似药、抗VEGF创新药和创新双特异性单抗的发展以及已有产品新适应症的拓展，抗VEGF市场竞争必将更加激烈，未来价格战在所难免。抗VEGF生物类似药和创新药开发情况见表1。
雷珠单抗专利于2021年下半年到期。美国Biogen（渤健生物）与三星Bioepis联合研发的SB11（雷珠单抗生物类似药）已于2020年底向FDA递交了生物制品许可申请（BLA），2021年9月20日三星Bioepis与渤健宣布FDA已经批准BYOOVIZ™(ranibizumab-nuna)，将正式向诺适得展开竞争。Bioeq GmbH公司的雷珠单抗生物类似药也在III期临床阶段。
与全球竞争格局类似，雷珠单抗在国内也将同样面临生物类似药的冲击。齐鲁制药布局的雷珠单抗生物类似药（QL1205）并于2019年7月进入Ⅲ期临床，有望于2021年底获批上市，首仿挑战诺适得；上海联合塞尔公司2019年1月按照2类申报获批临床；杰科生物（2121.7）和中美华东（2019.5）均按照15类申报临床。
阿柏西普相关专利于2024～2025年到期，生物类似药的市场化行为尚需时日，但留给原研药的时间也确实不多。2020年8月，Formycon AG和Bioeq GmbH启动FYB203（Eylea生物仿制药）的随机、双盲、多中心III期临床研究；2021年5月诺华旗下山德士启动阿柏西普生物类似药III期临床研究；安进也将于2022年4月完成Eylea生物类似药的III期临床试验。韩国公司三星Bioepis、Alteogen、Celltrion 和Samchundang Pharm也正在开发Eylea生物类似药。
在国内，山东博安和华博生物布局了阿柏西普生物类似药；欧康维视从绿叶制药引进阿柏西普生物类似药的一个临床后期项目；齐鲁制药的阿柏西普生物类似药（QL1207），目前wAMD和DME适应症也均处于临床Ⅲ期；
国内百奥泰、三生国健等布局了抗VEGF创新药。百奥泰的BAT5906其wAMD和DME适应症均处于临床Ⅱ期。从药效动力学分析，BAT5906是完整IgG1抗体药物，抗体结构稳定；在安全性角度，虽然具有Fc结构域但并无ADCC和CDC效应，在玻璃体内注射安全性较好。荣昌生物的RC28-E也是治疗眼底血管疾病的抗VEGF创新药。
在国外，Celltrion公司候选产品CT-P4的III期临床研究将于2021年底结束；2021年3月Alteogen公司的产品完成I期临床研究，目标是2025年在欧洲开始销售；还有诺华的Brolucizumab抗VEGF创新药。
国内信达生物的创新双特异性药物（IBI302）为一款抗VEGF以及抗补体的双靶点特异性重组全人源融合蛋白，目前处于临床Ⅰ期。IBI302的N端能够与VEGF家族结合，阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性；C端能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途径的激活，减轻补体介导的炎症反应，从而达到治疗和控制AMD的目的。
国外方面有罗氏的Faricimab双特异性抗体，靶向作用于引起多种视网膜疾病的两个不同途径，即血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子-A（VEGF-A）。
Graybug Vision公司的GB-102处于临床II期阶段（与阿柏西普比对），是一种使用间隔6个月用于治疗AMD、DME和RVO的小分子化药。这是一种抗VEGF的苹果酸舒尼替尼的微粒制剂，旨在通过将治疗时间延长至六个月来减少玻璃体内的频繁注射。
